本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。
在治疗剂量下，对乙酰氨基酚(APAP)是一种安全有效的药物，但在动物和人类中，过量使用会导致严重的肝损伤，导致急性肝衰竭。在美国和许多西方国家，APAP过量是导致急性肝衰竭的最常见原因。该小鼠模型在临床上与apap诱导的肝损伤(AILI)高度相关，因此了解小鼠AILI的病理生理对确定新的治疗靶点和干预策略具有直接的临床影响。
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https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017
近日，来自美国堪萨斯大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice”的文章，该研究表明基因和药理激活TFEB可能是预防AILI的一种很有前途的方法。
巨噬(Macroautophagy)是细胞内溶酶体降解的一种主要途径，它负责降解错误折叠/受损的蛋白质和细胞器。先前的研究表明，自噬通过选择性去除受损的线粒体和APAP蛋白加合物来保护细胞免受对乙酰氨基酚(APAP)诱导的损伤(AILI)。溶酶体是在自噬末期通过与自噬体融合进行自噬降解的关键细胞器。
在本研究中研究者发现 TFEB是溶酶体生物发生的主要转录因子，它被APAP破坏，导致小鼠肝脏溶酶体生物发生减少。肝脏TFEB功能的遗传丧失和获得分别加重或保护了AILI。从机制上讲，TFEB的过表达增加了APAP蛋白加合物的清除和线粒体的生物发生，以及SQSTM1/p62依赖的NRF2的激活，从而预防AILI。研究者还对TFEB进行了无偏倚的基于细胞成像的高通量化学筛选，并确定了一组TFEB激动剂。在这些激动剂中，盐霉素，一种抗球虫和抗菌药物，激活TFEB并保护小鼠免受AILI。
盐碱霉素对APAP过量致
小鼠肝损伤的保护作用
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总之，本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。更重要的是，盐霉素(一种从高通量筛选中发现的TFEB激动剂)对TFEB的药理激活可以保护小鼠免受AILI的影响。这些发现支持通过靶向肝脏TFEB来预防AILI的潜在有益方法。
参考文献：
Xiaojuan Chao et al. High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):190-206. doi: 10.1016/j.apsb.2023.10.017.
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